Lääkäreiden usein kysytyt kysymykset

Mitä tutkimus mittaa?

Tutkimuksessa mitataan neljän keramidimolekyylin pitoisuutta sekä molekyylien suhteita toisiinsa. Näistä on muodostettu laskentakaava, joka antaa tulokseksi riskitason. Tutkimuksessa mitattavat keramidimolekyylit kuvastavat mm. kroonista matala-asteista tulehdusta ja solutason muutoksia, jotka liittyvät ateroskleroosin ja diabeteksen syntymekanismeihin.
Kuinka usein tutkimus tulisi tehdä?

Mikäli korkean riskin alentamiseksi tehdään toimenpiteitä, sopiva ajankohta tutkimuksen harkitulle uusimiselle olisi esimerkiksi 3-6kk:n päästä mahdollisen lääkehoidon ja/tai elämäntaparemontin aloittamisesta. Tosin elämäntapamuutosten positiivinen vaikutus voi tulla näkyviin vasta 1-2 vuoden kuluttua.

Miksi tehdä testi?

Hertta-testillä saa lisätietoa sydäntapahtuma- ja diabetesriskistä. Testiä voidaan käyttää seulontatyökaluna esimerkiksi 45- tai 50-vuotiailla tai periaatteessa milloin tahansa henkilö haluaa riskiseulontaa tehtävän.

Hertta-testi toimii hyvin myös henkilöillä, joilla on jo todettu sepelvaltimotauti ja/tai statiinilääkitys (tai muu veren rasvapitoisuuksia alentava lääkitys). Sydäninfarktin jo sairastaneilla Hertta-testiä voidaan käyttää ns. jäännösriskin arvioimisessa.

Muut käytössä olevat riskinarviointimenetelmät luokittelevat sepelvaltimotautipotilaat aina erittäin korkean riskin potilaiksi, mutta näiden potilaiden riskitasossa on suurta vaihtelevuutta. Hertta-testi voi tunnistaa näiden potilaiden joukosta erityistä huomioita vaativat henkilöt ja toisaalta ne henkilöt, joiden riski on sepelvaltimotaudista huolimatta verrattavissa väestötason riskiin. Tällä voi olla merkitystä hoitolinjan valintaan esimerkiksi, jos henkilö saa lääkityksestä merkittäviä haittavaikutuksia.

Miten kohonneeseen riskiin voi vaikuttaa?

Keramideihin tai niihin liittyvään sydän- ja verisuonitautiriskiin voi vaikuttaa lääkehoidolla ja elämäntaparemontilla.

Seuraavat lääkkeet alentavat verenkierron keramidipitoisuuksia:

Lisäksi esimerkiksi laihdutus, dieettimuutokset sekä laihdutusleikkaus vaikuttavat keramidien pitoisuuksiin.

Välimerellisen ravinnon on todettu espanjalaisessa Predimed-tutkimuksessa alentavan sydänkuolleisuuden riskiä henkilöillä, joiden seerumin keramiditasot olivat koholla tutkimuksen alussa. Ravitsemusterapiasta ei ollut hyötyä sydänkuolemien eston suhteen henkilöillä, joilla oli alhaiset/normaalit seerumin keramidipitoisuudet tutkimuksen alussa.

Miten ruokavaliolla voi vaikuttaa keramideihin?

Ruokavaliolla (välimerellinen ruokavalio) on osoitettu sydäntautiriskiä laskeva vaikutus henkilöillä, joilla oli lähtötilanteessa kohonnut seerumin keramiditaso (Predimed-tutkimus). Ruokavaliolla ei ollut suojaavaa vaikutusta henkilöillä, joilla ei ollut kohonneita keramiditasoja lähtötilanteessa.

Suomalaisessa PrevMetSyn-tutkimuksessa pitkäaikaisen (2 vuotta) elämäntapaohjauksen seurauksena keramidien pitoisuudet alenivat merkittävästi henkilöillä, joiden painonpudotus tutkimuksen aikana oli vähintään 5%.

Yhdysvaltalaisessa FRUVEDomic-tutkimuksessa todettiin, että hedelmä- ja vihannesrikkaalla ravinnolla on mahdollista vaikuttaa keramidien pitoisuuksiin.

Kuinka paljon parempi keramiditesti on verrattuna LDL-kolesteroliin?

Näiden testien ero tulee esiin erityisesti jo sepelvaltimotautia sairastavilla henkilöillä. Tällöin LDL-kolesterolin merkitys sepelvaltimotautiin liittyvien riskien tunnistamisessa on hyvin vähäinen, kun taas keramidit löytävät esim. hyvin korkeassa sydänkuoleman riskissä olevat sepelvaltimotautipotilaat.

Väestötasolla alle 50-vuotiailla LDL-kolesteroli tunnistaa lähes yhtä luotettavasti kohonneessa sepelvaltimotautiriskissä olevat henkilöt kuin keramidit. FINRISKI-tutkimuksesta tehtyjen analyysien perusteella noin 50 vuoden ikä näyttäytyy käännekohtana, jolloin testien toiminnassa tulee esiin merkittäviä eroavuuksia. Tulosten perusteella yli 50-vuotiailla LDL-kolesterolin ennuste sydänkuoleman suhteen on melko vaatimaton, kun taas keramideilla ennuste on iästä riippumaton ja vaikuttaisi toimivan yli 50-vuotiailla paremmin kuin nuoremmilla. Tämä ero ikäluokittain voi toki johtua vähäisestä kuolemantapausten määrästä tutkituissa alle 50-vuotiaissa henkilöissä.

Kannattaako LDL-kolesterolia mitata lainkaan?

LDL-kolesterolia voidaan käyttää nuorilla aikuisilla seulontatutkimuksissa. Lisäksi jos suvussa on selvä sukurasite sepelvaltimotaudin suhteen, niin LDL-kolesterolimittaus on riittävän herkkä tunnistamaan henkilöt, joilla on esimerkiksi geneettisistä tekijöistä johtuva rasvojen aineenvaihdunnan sairaus (esim. FH-tauti). Tällainen LDL-reseptorin toiminnanhäiriö voi johtaa LDL-hiukkasten määrän ja niissä kulkeutuvien rasvojen ja proteiinien määrän selvään lisääntymiseen verenkierrossa.

Miten potilaiden hoitokäytäntö muuttuu Herttaa käytettäessä?

Hertta tukee Käypä hoito -suosituksen riskinarviointia. Koska Käypä hoito on riskilaskuriperusteista ja laskurit (Finriski-laskuri ja Score) taas ovat hyvin ikäpainotteisia, Hertalla voidaan myös löytää ne korkean riskin potilaat, jotka muuten jäisivät vaille tehostettua seurantaa/hoitoa.

Käytettäessä Hertta-testiä osa pienen riskin potilaista nostetaan suuren riskin ryhmään. Käypä hoito -ohjeen ”suuren riskin” potilaat, joilla on myös korkea Hertta-arvo, tulisi hoitaa samoin kuin tällä hetkellä korkeimman LDL-C -tason potilaat, jotta he saavat suurentuneen kuoleman vaaran vuoksi maksimaalisen hoidon. Hertta on LDL-C:tä parempi luokittelija sekundääripreventiossa sillä LDL-C:llä ei ole ennustearvoa tuleville tapahtumille tässä ryhmässä lainkaan!

Miten sovellan Käypä hoito -ohjetta ja käytän Herttaa?

Dyslipidemioiden Käypä hoito -suosituksen tärkein peruste on arvio suurentuneesta valtimotautien kokonaisriskistä. Tällä hetkellä keramidimittaus antaa muihin mahdollisiin lipidimittauksiin verrattuna ehdottomasti tarkimman ennusteen tutkittavan henkilön sydän- ja verisuonisairauksiin liittyvistä riskeistä, erityisesti liittyen koviin päätetapahtumiin kuten sydän- ja verisuonitautiperäisiin kuolemiin.

Käypä hoito -suosituksen mukaan riskinarvio on tehtävä seuraavissa tapauksissa väestötasolla:

Näissä kaikissa tilanteissa Hertta-testi antaa merkittävää lisäinformaatiota riskeistä. Erityisesti verrattuna riskilaskureihin, joissa hyödynnetään tutkittavan ikää yhtenä muuttujana, on mahdollista, että kardiovaskulaaririskien olemassa oloa ei tunnisteta ajoissa. Suhteellisen alhainen ikä (esim. 50 vuotta) antaa 10 vuoden riskiksi alle 10%, vaikka tutkittavalla omassa ikäryhmässään olisi selkeästi kohonnut riski ja hän hyötyisi varhain aloitettavista ennaltaehkäisevistä toimista.

Käypä hoito -suosituksessa vakiintuneen tavan mukaan jo sepelvaltimotautia sairastavat luokitellaan erittäin korkean riskin potilaiksi (>10% kuoleman riski 10 vuoden aikana).

Tarkemmilla riskinarviointimenetelmillä, kuten Hertta-testi, voidaan kuitenkin todeta, että näillä potilailla riskitaso on hyvin vaihteleva. Itse asiassa erittäin korkeaan riskiin asettuu vain melko pieni osa potilaista. Valtaosalla sepelvaltimotautipotilaista sydänkuoleman riski on samalla tasolla muun (kenties tutkimattoman) väestön kanssa. Tämän takia Hertta-testi auttaa tunnistamaan entistä tarkemmin todelliset erittäin korkean riskin potilaat, mikä mahdollistaa rajallisten ennaltaehkäisevien toimien entistä paremman kohdentamisen.

Käypä hoito -suosituksessa erityisen suuren riskin henkilöiden osalta tavoitteena on alle 1,8 mmol/l:n LDL-kolesterolipitoisuus, poistuuko riski tässä tavoitepitoisuudessa?

Tämä suositus voi johtaa siihen, että potilaat, joiden LDL-kolesteroli on 1,8 mmol/l tai vähemmän jäävät pienemmälle huomiolle, koska heidän ajatellaan olevan ihanteellisessa hoitotavoitteessa.

Itse asiassa nämä potilaat saattavat olla selvästi suuremmassa sydänkuoleman riskissä kuin esimerkiksi potilaat, joiden LDL-kolesterolitaso on yli 2,5 mmol/l. Tämä saattaa johtua kroonisesta matala-asteisesta tulehduksesta, joka aiheuttaa LDL-reseptoreiden ilmentymisen lisääntymistä hepatosyyteissä ja näin verenkierron LDL-kolesterolipitoisuden laskun. Näiden potilaiden korkea riski saattaa näkyä korkeina keramidiriskipisteinä.

Voiko matalan Hertta-arvon potilaiden lääkityksen lopettaa?

Lääkitystä ei voi lopettaa, matala Hertta-arvo voi johtua nimenomaan lääkityksen vaikutuksista.

Voiko Hertan perusteella päättää statiinihoidoista?

Tästä ei ole toistaiseksi julkaistua näyttöä. Toisaalta nykyinen dyslipidemioiden Käypä hoito -suositus perustuu riskin kokonaisarvioon. Tämän perusteella Hertta-testiä voisi hyvin käyttää myös statiinihoitopäätösten tekoon, koska se on tämän hetkisistä lipiditesteistä selkeästi paras sydän- ja verisuonitautien riskien ennustaja.

Sepelvaltimotaudin diagnosoimiseksi käytetään FINRISKI-laskuria, verenpaineen mittausta, LDL/lipidit-laboratoriotutkimuksia ja hsCRP:tä. Onko keramidit tähän listaan yksi lisää vai korvaisiko se edellä mainituista jotain, mitä?

Nyt alussa keramidit on hyvä lisä tähän listaan, mutta tilanne voi kehittyä ajan kuluessa. Parhaassa tapauksessa riskin arviointivälineet täydentävät toisiaan. FINRISKI-laskuria (ja vastaavia Framingham, Score -taulukoita) käytetään ja ne soveltuvat primaaripreventioon/väestötason tutkimuksiin. Näissä laskureissa on kuitenkin huomattava, että arvioitavan henkilön ikä on erittäin merkittävä riskinmäärittäjä. Tämä voi johtaa siihen, että mahdollisia korkean riskin omaavia henkilöitä ei tunnisteta ajoissa, esimerkiksi ikäkausitarkastusten yhteydessä, jolloin ennaltaehkäisevillä toimenpiteillä voisi olla hyvä vaikuttavuus. Tämä asia on tullut esille esimerkiksi työterveyslääkäreiden kanssa keskustellessa.

Lisäksi esimerkiksi SCORE-taulukoita on syytä tarkastella huolella, koska niissä riskiä selvästi suurentavat kolesteroli- ja verenpainearvot ovat huomattavan isoja verrattuna väestön vastaaviin keskiarvoihin. Näin ollen riskitaulukoita katsomalla näyttää, että kolesterolin ja verenpaineen yhteys riskiin on todella huomattava, mutta samalla on muistettava, että valtaosa nykyväestöstä kuuluu näiden riskitekijöiden alimpiin riskiluokkiin ja täten näissä taulukoissa riski on ”ikävetoista” – tämä on epidemiologisesti toki oikein, mutta prevention kannalta ei välttämättä optimaalista.

Periaatteessa keramidimittaus voi korvata LDL-kolesterolimittauksen. Esimerkiksi sepelvaltimotautipotilaan (esim. angiografiassa diagnostisoidulla) ennusteeseen (STEMI, koronaarikuolema) LDL-kolesterolilla ei käytännössä ole yhteyttä. Usein matala LDL-kolesteroli liittyy suurentuneeseen koronaarikuoleman riskiin, matala-asteisesta tulehduksesta johtuen. LDL-kolesterolimittauksia tehdään usein jopa toistuvasti ja ainakin näiden toistuvien mittausten korvaaminen Hertta-mittauksella on hyvin perusteltavissa. hsCRP on myös uudenpolven biomarkkeri, joka on myös perinteisiä lipidejä parempi vakavien (STEMI, CVD kuolema) sydäntapahtumien markkeri. hsCRP reagoi kuitenkin moninaisiin ilmiöihin aiheuttaen epätarkkuutta, minkä takia hsCRP ei ole aivan keramideihin verrattavissa oleva biomarkkeri.

Kannattaako Herttaa mitata sepelvaltimotautipotilailta, koska he ovat jo optimaalisella lääkityksellä?

Optimaalinen lääkitys kaikille sepelvaltimotautipotilaille lienee myytti. Eri tutkimuksissa, esim EUROASPIREIV (esim. Atherosclerosis. 2016 Mar;246:243-50.) on osoitettu, että potilaiden hoitomyöntyvyys ei ole optimaalista. Tiedämme myös, että hoidon tasoja voi olla erilaisia, esimerkiksi lääkäri voi nähdä potilasta useammin tai harvemmin ja lääkäri voi määrätä potilaalle perusannoksen statiinia tai korkeannoksista statiinia, etsetimibin kera tai ilman. Näin ollen herää kysymys, millä kriteeristöllä valitaan potilaat tehostettuun hoitoon ja saadaanko siihen haarukoitua varmuudella kaikki korkean riskin potilaat?

Mikä on keramidimolekyyli? 

Keramidit ovat lipidejä, joita saadaan sekä ravinnosta, että solujen oman valmistuksen tuotteena. Keramideja löytyy jokaisesta solusta ja verenkierrossa ne ovat muiden rasvojen tavoin lipoproteiinihiukkasiin sitoutuneena. Keramidit ovat metabolisesti tarkoin säädeltyjä bioaktiivisia molekyylejä, joita esimerkiksi verenkierrossa on mitattavissa vain yksi tuhannesosa kolesterolin määrästä. Keramideillä on elimistössä useita merkittäviä tehtäviä esimerkiksi ohjelmoidun solukuoleman ja tulehdusreaktioiden säätelyssä.

Erilaisia keramidimolekyylejä on tarkoilla analyysimenetelmillä tunnistettavissa useita kymmeniä. Oikea tunnistaminen on tärkeää, koska eri molekyyleillä on erilaiset ominaisuudet ja biologiset roolit. Tämän takia esimerkiksi Hertta-testiin on valittu parhaiten sydän- ja diabetesriskiin soveltuvat molekyylit.

Kertyvätkö keramidit vain sepelvaltimoihin?

Keramideja löytyy kaikista soluista ja niillä on useita tärkeitä biologisia tehtäviä, jotka liittyvät esimerkiksi apoptoosin ja tulehdusreaktioiden säätelyyn. Maksassa tapahtuu aktiivista keramidien synteesiä. Keramidit kulkeutuvat elimistössä paikasta toiseen muiden lipidien tavoin lipoproteiinipartikkeleiden (LDL, HDL , VLDL) mukana.

Miten LDL-kolesteroli liittyy keramideihin?

Keramidit kulkevat veressä kaikkien lipoproteiinipartikkelien mukana, kuten LDL-C, HDL-C, IDL-C ja VLDL-C muiden muassa. Niiden pitoisuudet ovat 1/1000 kolesterolien kokonaispitoisuudesta. Lipoproteiinit sisältävät satoja erilaisia rasvoja (lipidejä) ja valkuaisaineita (proteiineja). Näistä olemme mitaneet kaikki mitattavissa olevat lipidit ja valinneet neljä keramidia Hertta-testiin niiden parhaan osuvuuden johdosta.

Korreloivatko hsCRP (herkkä C-reaktiivinen proteiini) ja keramidit?

Hertta-riskiluku korreloi osittain hsCRP:n kanssa, mutta ei täysin. Henkilöllä voi olla esimerkiksi matala hsCRP ja korkea Hertta-riskiluku. Mikäli potilaalla on sekä hsCRP että Hertta-riskiluku kohonnut, riski on entisestään suurentunut.

Keramideilla on useita biologisia funktioita, joista tulehdusreaktioiden välittäminen on yksi. Niinpä tietyillä keramideilla (ja niiden suhteilla) on havaittu positiivinen korrelaatio tulehdusmarkkereiden, kuten CRP:n, kanssa. Toisaalta CRP-tulos ei poista keramidien vaikutusta monimuuttujamalleissa ja käytettäessä CRP:ta ja keramideja yhdessä niillä on selkeä synergistinen vaikutus riskin ennustamisessa.

Liittyvätkö keramidit inflammaatioon?

Keramideilla on useita biologisia funktioita, joista tulehdusreaktioiden välittäminen on yksi. Niinpä tietyillä keramideilla (ja niiden suhteilla) on havaittu positiivinen korrelaatio tulehdusmarkkereiden, kuten CRP:n, kanssa. Toisaalta CRP-tulos ei poista keramidien vaikutusta monimuuttujamalleissa ja käytettäessä CRP:ta ja keramideja yhdessä niillä on selkeä synergistinen vaikutus riskin ennustamisessa.

Millä aineistolla Hertta on validoitu? 

Tutkimus on alun perin tehty saksalaisessa LURIC-aineistossa ja sen jälkeen validoitu suomalaisissa COROGENE ja FINRISK –aineistoissa, sekä norjalaisessa BECAC-aineistossa ja sveitsiläisessä SPUM-ACS –aineistossa. Tämän lisäksi olemme analysoineet (vielä julkaisematta) aineistoja Yhdysvalloista, Ruotsista, Hollannista, Norjasta, Saksasta ja eri puolilta Suomea. Yhteensä tutkimusnäytteitä on analysoitu noin 56 000. Tarkoituksena on analysoida useita tuhansia lisää, etenkin eri lääketutkimusten näytesarjoja.

Analysoidut aineistot ovat eri pituisilla seuranta-ajoilla, yhdestä vuodesta aina 13 vuoteen asti. Potilaat ovat valikoituneet tutkimuksiin joko oireiden perusteella, tapahtumahistorian, angiografisten tutkimusten tai akuutteina tapauksina sydänkohtauksen johdosta. Seurannan aikana jotkut tutkittavista ovat saanet joko infarktin tai kuolleet sydänperäisiin sairauksiin. Näissä tutkimusaineistoissa on myös tietoja hoidoista ja joissain tapauksissa elintavoista, kuten ruokavaliosta.

Onko Hertasta tehty prospektiivista randomoitua kliinistä tutkimusta?

Hertta-testin vaikuttavuutta voidaan mitata tarkemmin ottamalla se laajamittaiseen käyttöön ja tekemällä seurantatutkimuksia. Prospektiivisen randomoidun kliinisen tutkimuksen tekeminen olisi paras keino asian selvittämiseksi, mutta se vaatisi kymmenien miljoonien rahoituksen ja huomattavan pitkän seuranta-ajan. Kun kyseessä on kuitenkin diagnostinen työkalu, niin jopa lääkeviranomaiset, kuten FDA, ovat linjanneet, että näytöksi riittää retrospektiiviset tutkimusnäytteet. Uuden diagnostiikan käyttöönottamiseksi ei edellytetä RCT:n tekemistä. RCT:tä ei ole tehty edes LDL-kolesterolille biomarkkerina.

Eikö pelkkä BMI yksinään riitä diabeteksen ennustamiseen?

BMI ja paino (vyötärön ympärysmitta) ovat toki vahvoja diabetesriskitekijöitä ja sopivat hyvin riskin ennustamiseen. Olemme kuitenkin osoittaneet, että tietty keramidisuhde ennustaa diabetesriskiä riippumattomasti ja käyttämällä tätä keramidisuhdetta yhdessä esimerkiksi BMI:n kanssa saadaan vielä tarkempi riskiarvio. Lisäksi tutkimuksissa on havaittu keramidien liittyvän diabeteksen metaboliseen häiriöön, joten keramidit antavat näin suorempaa aineenvaihduntatason tietoa diabeteksesta ja riskistä sairastua siihen.

Kuinka Hertta-testi suhtautuu netissä käytössä olevaan diabetes-riskilaskuriin?

Emme ole voineet täysin yksikäsitteisesti verrata Hertan riskilukua diabetes-laskuriin. Tilastollisissa analyyseissä olemme kuitenkin käyttäneet useimpia riskilaskurin muuttujia, ja sen perusteella vaikuttaisi, että ennustearvo on samaa tasoa. Erona kuitenkin on se, että Hertta-testin mittaristossa on pääosin asioita, joihin voi vaikuttaa elämäntaparemontilla, eikä esim. sukurasitusta, jolle henkilö ei voi mitään. Diabetes-laskurissa toki kysytään mm. liikunnan määrästä sekä terveellisestä ruokavaliosta, jotka ovat ilman muuta tärkeitä, ja riskilaskuri sekä Hertta-testi saattavatkin täydentää toisiaan.